La producción de citoquinas por monocitos/macrófagos es un mecanismo de activación y perpetuación de enfermedades crónicas autoinmunes como la Artritis Reumatoide , y el mayor estímulo para la secreción de citoquinas por monocitos in vivo es la interacción con células T preactivadas.
Los estudios sobre la activación mediada por contacto de monocitos-macrófagos por células T activadas comenzaron a mediados de los años ochenta cuando se observó que la expresión de IL-1 en macrófagos de ratones estaba mediada por factores solubles y en contacto directo con célula T. Dependiendo del tipo y estímulo de la célula T, el contacto directo célula-célula con células T activadas puede inducir modelos diferentes de los productos de los macrófagos.
En modelos animales se han identificado dos fenotipos diferentes de células T de acuerdo con el patrón de producción de citoquinas, que parecen corresponder a los fenotipos que se observan en los humanos. Las Th 1 producen interferón gamma (INF-gamma), IL-2, IL-12 e IL-23. La IL-23, a su vez, induce la expresión de IL-17. Las células Th-1 generalmente regulan la respuesta de hipersensibilidad retardada, mientras que las Th-2 producen IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, implicadas en la respuesta alérgica mediada por IgE y en el cambio de isotipos de anticuerpos. En circunstancias patológicas se produce una pérdida del equilibrio entre citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias.
La primera señal para la activación del linfocito T es el reconocimiento de estructuras por la célula dendrítica y el tejido linfoide, lo que conlleva que los linfocitos sean retenidos y se desencadene la inflamación. Cualquier patógeno que consiga penetrar en la articulación podría ser responsable de una respuesta individualizada.
Se han descrito una gran variedad de antígenos conocidos capaces de estimular la célula T, y en concreto la célula T de la sinovial de pacientes con AR. Algunas de esas proteínas que funcionan como autoantígenos son el colágeno tipo II, la glicoproteína gp39, los proteoglicanos y la glucosa 6-fosfato isomerasa.
La asociación de la AR con el CMH de clase II HLA-DR4 ha sugerido la posibilidad de que moléculas específicas del CMH presenten antígenos artritogénicos que inician y perpetúan la Artritis Reumatoide . Se ha prestado gran importancia a las posibles alteraciones postraslacionales, que dan lugar a nuevos epítopos y que pueden contribuir a la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes., como los estudios que han demostrado la evidencia de que la citrulización de residuos de arginina en proteínas como la filagrina contribuye a la pérdida de autotolerancia.
La segunda señal necesaria para la activación del linfocito T es mediada por moléculas coestimuladoras, de las cuales una familia de proteínas llamada B7 aparece como la de mayor importancia. La vía de coestimulación B7 implica al menos B7-1 (CD80) y el B7-2 (CD86), las cuales interaccionan con sus correceptores, CD28 y CTLA-4, en las células T. La interacción del receptor CD28 en el linfocito con los receptores de la familia B7 en la célula presentadora de antígeno es una de las vías más importantes de coestimulación. Esta señal induce activación y expansión clonal e inhibe la apoptosis de las células T.
La activación de los receptores de la célula T sin coestimulación del receptor CD28 no induce la activación, sino la anergia y la muerte celular.
Los efectos reguladores de la interrupción de la interacción de CD28 con CD80/CD86 han sido utilizadas en moléculas recombinantes (CTLA-inmunoglobulina), que combinan en dominio extracelular de CTLA4 humano con la porción del dominio Fc de IgG1. El Abatacept , una proteína de fusión que combina la porción extracelular de CTLA4 humano y la porción Fc de IgG1, ha demostrado ser eficaz en el control de los signos y síntomas de la Artritis Reumatoide .
Sociedad Española de Reumatología